Muleshoe weist ein semi-arides Klima auf. Es handelt sich hierbei um ein Steppenklima der südlichen Great Plains. Muleshoe gehört zu den kältesten Städten in Texas, vor allem die Nachttemperaturen sind sehr niedrig. Die Sommer sind untertags recht heiß, während die Nächte auf kühle Temperaturen absinken. Die Winter sind untertags kühl, während die Nächte sehr harsch und frostig sind. Regen kommt vorwiegend in den Sommermonaten vor. Die Winter sind bis auf vereinzelte Schneefälle sehr trocken. Die durchschnittlichen Jahrestemperatur liegt bei +13,5°C. Die jährlichen Niederschläge summieren sich auf knapp 470 mm pro Jahr.
Klimatabelle:
1981-2010:
U.S. Climate Data (Temperaturen, Niederschlagsmenge, Schnee), NOAA (Niederschlagstage), Weather-Atlas (Sonnenstunden).
